1954年，西蒙21岁时，她正式以艺名「妮娜·西蒙」在大西洋城夜总会登台演唱爵士与蓝调歌曲。「妮娜」(Nina)是她男友称她的西班牙语小名(在西班牙语中，Nina代表了「女孩」)；「西蒙」则是取自于法国知名女演员西蒙娜·西戈诺雷特(Simone Signoret)的名字。

1959年，西蒙以《我爱你，波吉》(I Loves You Porgy)一曲中的哀伤动人唱腔，获得了爵士乐界的注目。《我爱你，波吉》是歌剧家乔治·盖希文在歌剧《波吉与贝丝》中的著名歌曲。西蒙并因此曲而成为美国唱片销售排行前40位著名的爵士歌手。随后西蒙又唱出了《我的孩子只想我》(My Baby Just Cares for Me)的着名单曲。此曲在1980年代在英国是广为人知的香奈儿五号香水广告曲。

1960年代，西蒙积极参与种族平权运动，演唱了许多有关叙述非裔美国人在种族不平权下生活的歌曲。如：
· 知名的《要年轻、有天赋和肤色黑》(To Be Young, Gifted and Black；此曲被美国灵魂歌后艾瑞莎·弗兰克林在1980年代广为传唱)
· 《剥削的忧伤》(Blacklash Blue)
· 《天杀的密西西比》(Mississippi Goddam；这首歌是针对当时一连串针对非裔美人的谋杀案件所写的，包括有民权领袖麦格·艾佛斯Medgar Evers被暗杀，伯明翰教会炸弹案与亚拉巴马州四位黑人小孩被谋杀的案件)
· 《希望我知道自由的滋味》(I Wish I Knew How it Would Feel to be Free)
· 《海盗珍妮》(Pirate Jenny；由柯特·怀尔作曲)

1961年，西蒙发行了一张民歌风格的唱片《日升之屋》(House of the Rising sun)，这张唱片后来被摇滚歌手鲍伯·迪伦 Bob Dylan又翻唱之后，变成动物保护行动的主题曲。此外亦有知名歌曲如《我对你下了些魔法》(I Put a Spell on You；原唱是Screamin' Jay Hawkins)，《曙光乍现》(Here Comes the Sun；后来披头四在1969年翻唱)；《四位女人》(Four Women)、《我将释放》(I shall be released)与《我活着》(Aint got no (I got life))。

在西蒙走红的这段时期，她以艺术家般的演出令人印象深刻，没有豪华的爵士大乐队，而只有民歌般简单的演奏团体。在演唱时，西蒙能够很快的从福音美声唱腔转为爵士蓝调的忧郁唱腔，并在许多爵士歌曲中加入了欧洲古典乐与赋格的唱法，如知名的《我们都知道》(For All We Know)。

1968年电影《天罗地网》中，选入了西蒙的歌《罪人》(Sinner Man)，使得她的知名度广为扩散。(此电影在1999年由皮尔斯·布洛斯南重演)

1971年，西蒙离开美国，原因有很多，包括了与经纪人、唱片商的不合，也包括了税务不清与种族活动的各种争议。西蒙在1978年回到美国，随后因逃税而被逮捕了一阵子(她曾在越战时拒绝缴税了几年)，她曾住在一些不同的国家，如加勒比、非洲、欧洲，以60岁的高龄仍在伦敦的罗尼史考特爵士俱乐部中演唱。

1995年，西蒙被报导以玩具BB枪射击邻居小孩，原因只是因为小孩笑声吵闹到她的专注，因此揭露了西蒙在音乐世界中难相处、难以协调的一些特性，虽然她的舞台作风的确有些傲慢而且疏离，但西蒙对这些评论都给与正面的响应。在西蒙的晚年，她传出许多与歌迷恋爱而且订婚的逸事，也有许多趣闻，基于她时而幽默、时而权威的演唱作风，她得到了一个「灵魂教母」(High Priestess of Soul)称号。 2003年她在睡梦中去世，地点是Carry-le-Rouet。1993年后有不少电影采用了她的歌曲，如1993年的《一触即发》、1996年的《罗密欧与朱丽叶》和1999年新版的《天罗地网》，使得西蒙的歌开始受到一些年轻世代的喜爱。